我校药学院/本草基因组学研究院学者在国际知名期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》发表题为“Engineering selective PI3Kγ inhibitors with antitumor and immunomodulatory potentials”的研究论文。我校药学院博士生左艺、蒲怡茹为论文共同第一作者，陈士林教授、鲁军教授和程宏斌教授为共同通讯作者，我校为第一完成单位。

PI3Kγ，作为PI3K IB家族的唯一成员，与其他PI3K亚型不同，PI3Kγ通过G蛋白偶联受体（GPCR）介导的级联信号调控髓源性抑制细胞浸润和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化，建立促进肿瘤免疫逃逸的免疫抑制生态。

该研究结果主要包括：（1）整合五种机器学习算法，成功锁定吲哚骨架为PI3Kγ特异性靶向核心。（2）采用溶剂极性图谱技术解析PI3K各亚型结合位点水网络差异，发现PI3Kγ特有的亲/疏水微环境。（3）设计构建了基于独特吲哚-杂化芳环（IHA）结构的高活性、高选择性PI3Kγ抑制剂化合物库。（4）筛选出化合物IHA-5f对PI3Kγ抑制活性（IC50）达0.11 nmol/L，且选择性优异。机制研究表明，IHA类化合物通过阻断PI3K/AKT/NF-κB信号轴抑制黑色素瘤细胞的增殖、诱导凋亡，并选择性调控NF-κB通路抑制TAMs的M2极化，从而激活抗肿瘤免疫。

该研究为开发下一代高特异性激酶抑制剂提供了重要策略，获得国家自然科学基金项目（82273812）、四川杰出青年基金项目（2023NSFSC1932）等基金支持。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.11.011

（文、图/药学院/本草基因组学研究院）